《眼科新进展》  2024年4期 311-316   出版日期：2024-04-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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不同后光学区直径角膜塑形镜控制近视效果的Meta分析


近视发生率日益增高且呈现低龄化的趋势，已成为近年来视觉健康领域关注的热点问题。目前多种方法被用于控制儿童青少年近视度数的增长，在光学控制方面，角膜塑形镜控制近视进展的有效性和安全性得到了诸多研究的支持^［1-3］，但角膜塑形镜控制近视的作用机制尚未明确，周边视网膜离焦的改变^［4］和高阶像差(尤其是球差和水平彗差)的变化^［5］被认为发挥了主要作用。随着近视防控工作的不断推进，角膜塑形镜的设计也在不断推陈出新，新型的角膜塑形镜设计试图通过改变角膜塑形镜的后光学区直径（BOZD）等参数增加视网膜周边近视性离焦，以实现更小的治疗区和更陡、更宽的离焦环（PPR），从而达到更好的近视控制效果。然而，不同设计的角膜塑形镜对眼轴长度的控制效果亦有差别，不足以为进一步的机制研究提供思路。本文系统评价了不同BOZD的角膜塑形镜对近视患者在眼轴长度和治疗区方面的影响，为相关机制研究提供参考依据。
1　资料与方法　
1.1　文献检索策略
（1）文献检索数据库为PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、万方医学网和中国知网（CNKI）等。（2）中文检索词：“近视”“角膜塑形镜”“随机对照试验”“对照试验”“随机分配”。英文文献检索词:“Myopia”“Short sight”“Nearsightedness”“Randomized Controlled Trials”“Controlled Clinical Trials”“Corneal reshaping”“Corneal reshaping contact lens”“Orthokeratologic Procedures”“Orthokeratology” “OK” “Ortho-k”“Randomized Clinical”“Random allocation”“RCT”“CT”。（3）检索采取主题词和自由词相结合的方式进行,按照 PICOS 原则制定检索式,并根据具体数据库调整检索策略。（4）通过追溯纳入文献的参考文献等方式进行文献补充。(5)检索时限为建库至2023年8月17日。
1.2　文献纳入和排除标准
纳入标准：（1）研究对象：近视患者；（2）研究类型:以配戴常规BOZD角膜塑形镜为对照组,配戴BOZD减小的角膜塑形镜为试验组的随机对照试验(RCT)或对照试验(CT)；（3）干预措施：角膜塑形镜；（4）结局指标:主要结局指标为眼轴长度、治疗区直径及屈光度；（5）均为公开发表的文章。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）非中、英文文献;（3）无法获取全文、无法提取完整资料的文献；（4）会议报告文献。
1.3　文献筛选及基本信息提取
由2位研究者独立完成文献筛选和数据提取，交叉核对，如遇分歧，则与第3位研究者讨论得出结果。剔除重复文献及内容不相关文献，阅读全文剔除不符合纳入标准的文献。资料提取内容记录在Excel表格中，包括第一作者姓名、出版年份、国家或区域、研究对象的基线特征、研究设计类型、角膜塑形镜品牌、角膜塑形镜BOZD、配戴方式、测量仪器、随访时间、纳入研究对象的标准等。
1.4　纳入研究的偏倚风险评估
由2位研究者采用《Cochrane干预措施系统评价手册》RCT 偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险,采用MINORS(methodological index for non-randomized studies)量表^［6］对 CT 的偏倚风险进行评价。
1.5　统计学分析
使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用χ²检验定量判断异质性的大小，若异质性检验结果显示为P≥0.1且I²<50% 时，认为多个独立研究结果具有同质性，选择固定效应模型进行Meta分析；反之，选择随机效应模型进行 Meta 分析。采用Stata 17.0及Stata 15.0软件进行Egger检验对纳入的研究发表偏倚进行评价，存在发表偏倚者使用剪补法进一步评估。
2　结果　
2.1　文献检索结果
初筛共得到相关文献2 099篇，经逐层筛选后，获得20篇文献，详细阅读题目、摘要及全文，最终纳入8篇文献（7篇为 RCT,1篇为CT）进行Meta分析研究。
2.2　纳入研究的方法学质量评价
8篇文献共纳入437例（459眼）研究对象，各文献的基本特征见表1。在文献质量评价结果中，3篇文献采用了Excel随机表法，1篇文献采用了计算机随机法，3篇文献未指明采用何种随机方法；在盲法评估中，4篇文献采用了双盲法。所纳入文献的结果数据均较完整。



2.3　近视患者配戴不同BOZD角膜塑形镜后眼轴长度及治疗区直径的Meta分析结果
2.3.1　配戴角膜塑形镜6个月眼轴长度变化
Meta 分析结果显示，所纳入的8篇文献中有5篇文献比较了配戴角膜塑形镜6个月后眼轴长度变化的差异，异质性检验结果显示研究间无异质性（P=0.12，I²=45%），故采用固定效应模型，结果显示，配戴角膜塑形镜6个月后试验组眼轴长度变化明显小于对照组（MD=-0.09，95%CI:-0.10~-0.07，Z=10.50，P<0.05）（图1）。为了保证研究的准确性和稳定性，继续采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，当剔除Li等^［11］或徐鑫令等^［14］的研究时,异质性升高 (P=0.07，I²=58%；P=0.08，I²=55%)，但合并结果显示无明显变化（MD=-0.09，95%CI:-0.10~-0.07，Z=9.97，P<0.05；MD=-0.08，95%CI:-0.10~-0.07，Z=9.08，P<0.05），表明Meta分析结果较为稳定。



2.3.2　配戴角膜塑形镜12个月眼轴长度变化
纳入的8篇文献中有6篇文献比较了配戴角膜塑形镜12个月后眼轴长度变化的差异，异质性检验结果显示，所选择的文献之间无异质性（P=0.20，I²=31%），采用固定效应模型进行效应量合并，结果显示，配戴角膜塑形镜12个月后试验组眼轴长度变化明显小于对照组（MD=-0.11，95%CI:-0.13~-0.09,Z=12.19，P<0.05）（图2）。采用逐个剔除文献的方法对本次研究的6篇文献进行敏感性分析，结果与未剔除前保持一致。



2.3.3　配戴不同直径BOZD角膜塑形镜对治疗区大小的影响
8篇文献中有6篇文献比较了配戴不同直径BOZD角膜塑形镜对治疗区大小的变化。经分析，异质性检验结果显示，所选择的研究之间存在高度异质性（P<0.05，I²=94%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组在配戴角膜塑形镜后不同时间点测定的治疗区直径比对照组小，差异具有统计学意义(MD=-0.82,95%CI:-1.04~-0.59,Z=7.03，P<0.05)。
基于高度怀疑治疗区直径大小测定时间的不同造成的异质性，以效应量为因变量，测定治疗区直径时间不同为自变量，进行Meta回归，结果显示，自变量“测定治疗区直径时间的不同”可以显著影响效应量（P=0.021）。因此，根据测定治疗区直径的时间不同，将纳入的文献分为4组进行亚组分析：A组（治疗区测定时间在1个月及以内）、B组（治疗区测定时间为6个月）、C组（治疗区测定时间为12个月），D组（治疗区测定时间为18~24个月），结果显示，4组之间的异质性极强（P<0.05，I²=94%），达到了高度异质，提示治疗区直径大小测定时间的不同在很大程度上会影响Meta分析结果。其中，B组、C组及D组组内无异质性，合并结果显示(MD=-0.94，Z=15.05，P<0.05；MD=-0.90，Z=9.66，P<0.05；MD=-1.08，Z=13.53，P<0.05)，达到了大效应量，提示与对照组相比，试验组在配戴BOZD减小的角膜塑形镜后6个月、12个月及18~24个月时很大程度上缩小了治疗区。在配戴角膜塑形镜1个月及以内测定治疗区直径大小组内具有异质性（P<0.05，I²=90%），合并结果显示，与对照组相比，试验组测定的治疗区直径大小仍较对照组小（MD=-0.49，Z=4.11，P<0.05），达到中等效应量，提示与对照组相比，虽然试验组在配戴BOZD减小的角膜塑形镜1个月即可表现出更小的治疗区，但可能由于此阶段角膜塑形镜塑形效果尚未稳定，尤其是在7 d或15 d测定的治疗区直径大小有可能减小效应量。因此，基于以上分析，配戴BOZD减小的角膜塑形镜可显著减小治疗区直径（图3）。



2.3.4　配戴角膜塑形镜6个月屈光度变化
所纳入的8篇文献中仅Guo等^［9］和唐文婷等^［13］2篇文献比较了配戴角膜塑形镜6个月屈光度变化差异，异质性检验结果显示研究间无异质性（P=0.49，I²=0%），采用固定效应模型，结果显示，试验组配戴角膜塑形镜6个月后屈光度变化较对照组明显，试验组主要表现为近视屈光度回退（MD=0.34，95%CI:0.24~0.44，Z=6.68，P<0.05）。
2.3.5　配戴角膜塑形镜12个月屈光度变化
Guo等^［9］、Pauné等^［12］和唐文婷等^［13］共3篇文献比较了配戴角膜塑形镜12个月屈光度变化差异，异质性检验结果显示，所纳入的研究间具有异质性（P=0.10，I²=56%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组在配戴角膜塑形镜后12个月近视屈光度增长小于对照组，差异具有统计学意义(MD=0.36,95%CI:0.21~0.51,Z=4.66，P<0.05)。采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析,当剔除Guo等^［9］的研究时，异质性显著升高(P=0.05，I²=74%)，合并结果与未剔除前保持一致，差异具有统计学意义（MD=-0.44,95%CI:0.31~0.56，Z=6.90，P<0.05）。
2.3.6　发表偏倚及敏感性分析
对纳入研究的各文献结局指标采用逐一排除的方法进行敏感性分析，结果显示，眼轴长度、治疗区直径大小变化和屈光度变化的合并效应结果在剔除研究前后其统计学意义基本一致，故受剔除研究的影响较小，提示上述研究合并效应的结果具有良好的稳定性。在对发表偏倚采用 Egger 检验后，结果显示，配戴角膜塑形镜6个月及12个月眼轴长度与屈光度变化均无显著的发表偏倚（P_{眼轴6个月}=0.233，P_{眼轴12个月}=0.479，P_屈光度=0.580）；结局指标包括治疗区直径大小变化的文献之间可能存在发表偏倚（P=0.013）（表 2）。剪补法进一步评估结果显示，剪补前与剪补后差异有统计学意义（P<0.05），未发生实质性的逆转，合并结果稳健。


3　讨论
角膜塑形镜是一种具有逆几何设计的硬性透气性角膜接触镜，其通过重塑角膜，使中央屈光度发生远视性漂移的同时周边屈光度发生近视性漂移，造成相对周边视网膜近视性离焦^［4，15］，高阶像差增加，这很可能是其影响近视进展的一个重要因素^［16］。Hiraoka等^［17］评估了55名7.2~12.0岁的儿童配戴角膜塑形镜前后1年的像差变化，结果显示，高阶像差的增加与眼轴增长显著相关，其中彗差发挥了主要作用。相对角膜屈光力（RCRP）可反映周边视网膜的近视离焦程度^［18-19］，但既往研究发现，传统6 mm BOZD的角膜塑形镜在偏位30°范围内的相对周边屈光度的变化通常遵循1∶1的比例^［20］，即RCRP的一个屈光度变化对应于PPR的一个屈光度的变化，评估RCRP的研究指出，RCRP的最小变化量需要4.50 D才能达到80%的近视控制效率^［21］。因此推测，若想要获得更宽、更陡的PPR改变RCRP或高阶像差，可能需要进一步优化角膜塑形镜设计参数，使其朝着更有利于近视快速进展的儿童近视管理的方向发展。
本研究共纳入8篇文献，437例（459眼）研究对象，Meta 分析结果显示，试验组在配戴角膜塑形镜后不同时间点测定的治疗区直径比对照组小0.82 mm(95％CI:-1.04~-0.59)。BOZD是定制角膜塑形镜最重要的参数之一，研究发现，减小BOZD能够有效减小治疗区，增加角膜中周部的陡化面积和程度^［22-24］。然而，2013年，Kang等^［24］首次修改镜片设计参数，尝试应用更小的BOZD（5 mm）和更陡的外周切线的角膜塑形镜的研究未能发现受试者外周屈光度和角膜地形图上角膜形态的显著变化。2018年，Marcotte-Collard等^［22］对 64例受试者进行回顾性分析，比较相同直径（6 mm）BOZD、不同设计的角膜塑形镜在治疗区和PPR上的变化，结果显示，与4弧 (CRT,Paragon,USA,Arizona)设计相比，5弧(Dreamlens,Polymer Technology,Rochester,NY)设计能产生更小的治疗区直径，平均差异为0.70 mm，提示不同设计的角膜塑形镜会在角膜上产生明显不同的形态变化，这可能会影响角膜塑形术控制近视的效果。本研究纳入的文献中，Carracedo等^［7］ 2019年对12名健康成年人(18眼)随机配戴5 mm或6 mm BOZD的Paragon CRT 2周，中间经过2周的洗脱期后，再交换配戴2周，结果显示，与6 mm BOZD相比，5 mm BOZD组的治疗区直径显著减小，角膜地形图上显示更宽、更陡的PPR以及高阶像差的增加。Gifford等^［8］ 2020年将16名成年人随机分组，对照组配戴标准BOZD角膜塑形镜(PJ design,Capricornia Contact Lens)，试验组配戴BOZD减小0.5 mm的镜片，每种设计配戴7 d，中间有1周的洗脱期，Medmont角膜地形图测量结果显示，相比对照组的治疗区(5.70±0.37)mm,试验组在水平方向上测得的治疗区直径更小，为(4.78±0.37)mm，但减小治疗区直径并没有改变RCRP。徐鑫令等^［14］ 2023年将60名儿童青少年随机分组，对照组配戴标准 3 区镜片（CRT,Paragon,6 mm BOZD），小矫正区组采用增大矢高的改良设计（CRT,Paragon，Ι型），配戴角膜塑形镜1个月后结果显示，小矫正区组治疗区直径为(2.61±0.18)mm，面积为(5.36±0.73)mm²，对照组治疗区直径为(2.98±0.19)mm，面积为(6.98±0.89)mm²，小矫正区组治疗区直径为常规组的87.58%，面积为常规组的76.79%。
角膜塑形镜的设计可以被改变以有效地减小治疗区。但目前似乎没有任何研究揭示治疗区的变化是如何影响角膜塑形镜在近视控制中的作用。关于减小BOZD在角膜塑形镜治疗中的长期控制近视效果的数据依然有限。本研究Meta 分析结果显示，与对照组相比，试验组角膜塑形镜可以有效延缓近视患者的眼轴增长，配戴角膜塑形镜后6个月及12个月，试验组受试者眼轴增长较对照组低0.08 mm(95％CI:-0.10~0.06)及0.10 mm(95％CI:-0.12~-0.08)。Guo等^［9］ 2021年在6个月、12个月的随访中发现，配戴5 mm BOZD组KATT角膜塑形镜患者的眼轴长度变化明显小于6 mm BOZD组，眼轴长度与治疗区大小之间呈正相关，尽管相关性较弱(r²=0.15)，但结果表明，使用更小的5 mm BOZD的角膜塑形镜更有利于控制眼轴长度的增长。Li等^［11］ 2023年研究结果显示，在12个月随访时，5 mm BOZD组患者眼轴增长明显低于6.2 mm BOZD组，在较小的BOZD组，患者眼轴长度增长减少了53.6%，较小的BOZD诱导出更小的治疗区，且RCRP总和增加，瞳孔区内RCRP分布更陡，角膜总高阶像差和彗差的RMS增加更多，水平彗差(Z13)阳性更多。Carracedo等^［7］研究发现，5 mm镜片设计比6 mm镜片能够产生更陡的PPR和更小的治疗区，这种角膜地形图上的差异意味着能够更好的封闭PPR。而角膜地形图上的变化，包括更宽、更陡的PPR，以及PPR更靠近瞳孔中心，被认为是提高角膜塑形镜控制近视效果的一个重要因素^{［20，25］}。角膜塑形镜诱导的治疗区被PPR所包绕，PPR产生相对周边近视离焦^［21］，相对周边视网膜近视离焦可充当抑制眼轴增长的信号^［26］,更大的视网膜周边近视离焦量被认为更有利于提高近视控制效果，假设减小治疗区能够增加相对周边近视离焦，则其更有利于控制近视度数增长。以上研究表明，角膜塑形镜控制近视效果与治疗区大小及相对周边视网膜近视离焦之间存在潜在联系，需要更多的数据进一步挖掘其中的相关性。
本研究亦存在一定的局限性：（1）本系统评价纳入的文献数量较少，缺少多中心、大样本研究，缺乏阴性结果的研究报道，容易导致偏倚增加；（2）既往研究表明，角膜塑形镜的大部分屈光度变化和角膜变化的稳定性都是在配戴后的第1周内实现的^［27］，故在以治疗区为结局指标的Meta 分析中，本研究将不同时间点测定的治疗区大小变化进行合并分析，但是由于所纳入的研究随访时间差异较大，纳入文献数量较少，无法进行相同随访时间的数据合并，可能是造成所纳入的文献之间异质性较高的主要原因，造成潜在的发表偏倚；（3）不同研究在测量指标时所用的仪器、型号及测量方法方面不能达到统一标准,尤其是在测量治疗区大小方面，因此可能存在实施偏倚。
4　结论
后光学区直径减小的角膜塑形镜能够有效延缓近视患者眼轴长度的增长，但其长期效果及潜在作用机制仍需进一步开展多中心、大样本的RCT研究证实。本研究结果为临床优化角膜塑形镜设计，提高近视防控效果提供参考依据。