《眼科新进展》  2024年4期 291-296   出版日期：2024-04-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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超广域SS-OCTA联合超广角激光扫描眼底成像对糖尿病视网膜病变的诊断价值


糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最严重的并发症之一，是目前全球工作年龄人群视力丧失的主要原因^［1］。因此，DR的早期诊断、及时的干预治疗和长期随访对于糖尿病人尤为重要。
早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）是既往公认的DR标准诊断方法^［2］，然而该方法的检查过程复杂。近年来眼底检查技术已经取得了飞跃发展。超广角激光扫描眼底成像（UWF SLO）单次拍摄可获得视场角（FOV）200°的图像，采集时间只需0.25 s^［3］。已有研究表明，UWF SLO与ETDRS对DR的诊断具有中度到实质性的一致性^［3-4］。然而UWF SLO对于DR病变，如视网膜内微血管异常（IRMAs）和新生血管（NV）的区分十分困难，并且不能够观察视网膜无灌注区（NPAs）^［5］，需要结合荧光素眼底血管造影（FFA）来观察DR病变。FFA是临床常用辅助诊断DR的工具^［6］，但其有创、耗时等缺点限制了临床的应用范围。
光学相干断层扫描血管成像（OCTA）能够快速且无创的用于DR评估^［7］，但是其检测范围仍然较小，对DR的某些关键体征，如视网膜内出血（IRH）、视网膜静脉串珠（VB）、玻璃体积血（VH）等识别困难，单一检查仍然不足以满足临床需求。
在本研究中，我们评估了24 mm×20 mm的超广域扫频源光学相干断层扫描血管成像（UWF SS-OCTA）联合UWF SLO对DR不同病变的检出率以及分级诊断一致性，旨在探讨两种无创且快速的眼底检查联合应用对DR管理的可行性。
1　资料与方法　
1.1　一般资料
选择2021年11月至2023年2月于四川省人民医院就诊的糖尿病患者为研究对象，所有患者都接受了最佳矫正视力检查、非接触式眼压计测量眼压、裂隙灯显微镜检查和FFA、UWF SLO、UWF SS-OCTA检查。本研究通过四川省人民医院伦理审查委员会批准［批准号：伦审（研）2022年第258号］，遵循《赫尔辛基宣言》的原则，所有患者均签署了书面知情同意书。
1.2　纳入标准与排除标准
纳入标准：患有糖尿病，经过临床医生评估需要进行FFA检查的患者。排除标准：（1）除DR以外的视网膜疾病，如青光眼、静脉阻塞导致的眼底病变、年龄相关性黄斑变性；（2）屈光间质不透明度影响超过30%的眼底图像；（3）UWF SS-OCTA图像信号强度小于6分（总分10分）、图像模糊或图像存在影响评估的严重伪影。
1.3　检查方法
每位患者都完成了24 mm×20 mm的UWF SS-OCTA (TowardPi Medical Technology Co.,Ltd,北京)、UWF SLO (California,Optos,Dunfermline,英国)和FFA（Spectralis HRA+OCT;Heidelberg Engineering,Heidelberg,德国）检查，3项检查不分先后顺序，且3项检查的间隔时间均不超过2周。
根据DR的国际临床分级标准^［8］，联合UWF SS-OCTA、UWF SLO和FFA三种眼底影像（以下简称三联影像）进行DR严重程度分级，分为无DR、轻度至中度非增生型糖尿病视网膜病变（NPDR）、重度NPDR以及增生型糖尿病视网膜病变（PDR）。
1.4　图像分析
UWF SS-OCTA、UWF SLO和FFA都由两名眼科医生独立阅片，两两联合时由眼科医生同时审查两类影像(图1)，标注DR病变类型，包括微动脉瘤（MA）、IRH、NPAs、IRMAs、VB、视网膜新生血管 (NVE)、视盘新生血管(NVD)、VH。审查者之间存在分歧时，由一名高年资的视网膜病专家进行评判，达成一致。
所有DR病变类型都是根据它们在UWF SS-OCTA上的特征来识别的（图2）。MA定义为具有各种形态模式的中或高反射点，包括纺锤形、囊状、弯曲和很少见的盘绕形状^［9］。NPAs定义为缺乏视网膜小动脉和/或毛细血管的无灌注区域，可通过邻近小动脉和背景光较暗等特征进行鉴别^［10］。IRMAs为与毛细血管无灌注区域相邻的曲折、扩张和呈环状的视网膜内新血管^［11］。VB是指视网膜中小静脉的不规则收缩和扩张，呈串珠样改变。NV被定义为通过B-scan确认的突破视网膜内界膜的新血管。NV位于视盘内或距视盘边缘1个视盘直径以内被定义为NVD，其余为NVE。






1.5　统计分析
所有统计分析均使用SPSS 26.0进行。正态分布的连续变量用x?±s表示。所有检查结果以三联影像判读结果作为标准对照。使用卡方检验比较DR病变检出率差异。使用CohenKappa检验计算一致性，其中Kappa小于0.200表示一致性差，0.201~0.400表示一致性一般，0.401~0.600表示一致性中等，0.601~0.800表示一致性良好，0.801~1.000表示一致性优异。检验水准：α=0.05。
2　结果　
2.1　患者基线资料
共纳入101例（175眼）糖尿病患者，其中，男56例、女45例，年龄23~77（57.4±10.7）岁，糖尿病病程为（11.5±7.4）年。其中2型糖尿病患者100例，1型糖尿病患者1例，109眼存在糖尿病黄斑水肿（DME）。175眼中，无DR者13眼，轻度至中度NPDR者41眼，重度NPDR者64眼，PDR者57眼。
2.2　DR病变检出率　
2.2.1　三类影像对DR病变的检出率
三类影像对DR病变的检出率见表1。除IRH、VH外，UWF SS-OCTA与三联影像具有相似的DR病变检出率（均为P>0.05）；与三联影像结果相比，UWF SS-OCTA对VB的检出一致性一般（Kappa=0.216），对除IRH、VB外的其他DR病变的检出一致性良好或优异（Kappa=0.779~1.000）。与三联影像结果相比，UWF SLO对NVE、IRH、VH的检出一致性良好或优异（Kappa=0.618、1.000、1.000），对VB、MA的检出一致性中等（Kappa=0.455、0.571），对IRMAs、NVD的检出一致性一般（Kappa=0.256、0.322）。除NPAs、IRMAs 外，FFA与三联影像具有相似的DR病变检出率（均为P>0.05）；与三联影像结果相比，FFA对DR所有病变的检出一致性良好或优异（Kappa=0.774~1.000）。
2.2.2　两两联合对DR病变的检出率
与三联影像结果相比，UWF SS-OCTA联合UWF SLO对VB 的检出一致性中等（Kappa=0.505），对其他DR病变的检出一致性优异（均为Kappa>0.800）；UWF SS-OCTA联合FFA与UWF SLO联合FFA对DR所有病变的检出一致性都表现优异（均为Kappa>0.800）（表2）。





2.3　两两联合对DR的诊断一致性
与三联影像结果相比，两两联合对DR诊断的一致性优异，UWF SS-OCTA联合UWF SLO、UWF SLO联合FFA、UWF SS-OCTA联合FFA的Kappa分别为0.943、0.839、0.975（表3）。
2.4　UWF SS-OCTA与FFA识别DR病变的差异
在本研究中，UWF SS-OCTA比FFA多识别11个NPAs，10个NV。典型的被FFA遗漏的NPAs都较小，因为在FFA后期荧光背景增强的情况下，小的



NPAs不容易被识别，而UWF SS-OCTA可以清晰显示。在FFA上，有些小的、不典型的NV在FFA过程中没有发生造影剂渗漏，而在UWF SS-OCTA的B-scan上可以看到NV突破了视网膜内界膜（图3）。



3　讨论
本研究结果显示，与三联影像这一标准对照比较，我们发现UWF SS-OCTA联合UWF SLO对MA、IRH、NPAs、IRMAs、NVE、NVD及VH病变检出率差异均无统计学意义，对DR诊断一致性优异。由于UWF SS-OCTA联合UWF SLO这种检查方式存在无创和快速的特点，故更适用于临床对DR的大规模筛查与管理。
ETDRS是公认的诊断DR的标准方法，但它需要专业人员进行拍摄，拍摄7次标准视野需要耗费时间，检查的眼底范围也有限，不适用于临床快速诊断的需求。UWF SLO一次性采集只需要0.25s，能够快速且无创地进行眼底筛查，对于评估DR病变具有重要价值^［12］。既往已有研究使用UWF SLO进行DR病变的检测和诊断^［13-15］。但UWF SLO的清晰度不高，存在周边畸变，辨别IRMAs和NV十分困难，不能识别NPAs，故临床常增加FFA来识别DR病变。FFA可以直观观察到视网膜微血管的渗漏与改变，有助于对重度NPDR和PDR的识别。此外，SS-OCT/OCTA能便捷识别DME、IRMAs和NV^［16］。目前，临床上常常联合三种检查结果以准确评估DR的严重程度。因此，为了达到更精准的DR病变检出结果与严重程度分级，我们将UWF SS-OCTA、UWF SLO、FFA三者的检查结果联合判读，作为DR病变检出与严重程度分级的标准对照。
FFA是评估DR病变及严重程度的重要工具^［17］。但FFA只能获得二维图像，不能细致观察到视网膜每一层的血流改变。24 mm×20 mm的UWF SS-OCTA平均一次采集只需要15 s^［18］，可以轻松获取三维视网膜立体图像。已有研究表明，OCTA对评估DR病变较FFA 具有一定优势^［19-23］。除了IRH与VH外，我们发现，UWF SS-OCTA能识别其他所有的DR病变，甚至比FFA发现更多的NPAs、IRMAs、NVE和NVD。与Zeng等^［19］观点相同，我们认为UWF SS-OCTA在一定程度上可以替代FFA。
本研究结果显示，UWF SS-OCTA比FFA多识别了11个NPAs，对比图像发现，有8个NPAs的FFA漏检是由于NPAs较小导致。早期FFA容易遗漏NPAs，而晚期FFA背景荧光会增强，使NPAs的识别更加困难。有3个NPAs的FFA漏检是由于视网膜水肿、微血管渗漏明显、背景荧光过强导致。此外，UWF SS-OCTA比FFA多识别了10个NV，有1个NVE的FFA漏检是由于玻璃体积血导致荧光遮蔽，使FFA观察不到NVE的荧光渗漏而导致漏诊。而UWF SS-OCTA的眼底扫描深度为6 mm，激光波长高达1 060 nm，能够穿透少量的玻璃体积血，能够更好实现视网膜血管成像，观察到积血下的NVE。有3个NVE的FFA漏检是由于NVE早期荧光渗漏不明显，晚期背景荧光增强，导致NVE识别困难而漏检。有1个NVE和5个NVD的FFA漏检是由于FFA并没有发现荧光渗漏，而UWF SS-OCTA的B-scan上明显可观察到NV突破视网膜内界膜，因此，UWF SS-OCTA检出了NV而FFA漏检。与Yang等^［24］研究结果相似，我们认为UWF SS-OCTA可能是 FFA 的一种非侵入性替代检测方法。
OCTA通过识别红细胞运动来形成视网膜血流图像^［25］，不易识别IRH，但能很好的显示NPAs，通过B-scan容易区别IRMAs和NV。UWF SLO不能识别NPAs，容易识别IRH和VH，并且检查速度最快。虽然FFA可以观察视网膜微血管改变，但其为有创检查，检查不易重复并且部分患者不适用。因此，单一检查不能很好地检出所有DR病变以及完成DR分级诊断，所以我们将UWF SS-OCTA、UWF SLO、FFA进行两两联合，希望将不同检查的优缺点相互弥补，旨在发现诊断DR的最佳组合方式。
我们的研究结果表明，两两联合较单一检查提高了DR病变检出率。UWF SS-OCTA联合UWF SLO对DR病变检出率和对DR的分级诊断结果与三联影像比较能达到中等至优异的一致性。免散瞳的状态下，UWF SS-OCTA最短能在15 s内完成24 mm×20 mm眼底成像，UWF SLO仅需0.25 s。而且这两种检查都为无创检查，适用于所有能够配合检查的人群，不存在恶心、呕吐、过敏等不良反应，给患者带来了良好的就医体验。虽然UWF SLO联合FFA、UWF SS-OCTA联合FFA这两种组合方式对所有DR病变检出率和对DR分级的诊断结果与三联影像具有优异的一致性，但是FFA为散瞳下有创检查，耗时长，对特殊人群禁忌（如造影剂过敏、肝/肾功能异常及妊娠患者），不适合大规模的筛查及随访。此外，以四川省人民医院为例，双眼UWF SS-OCTA联合UWF SLO的费用比双眼FFA低，减轻了患者及社会的经济负担。因此，我们更推荐UWF SS-OCTA联合UWF SLO这两种无创并且快速的检查来协助指导眼科医生进行DR的诊断和筛查。
然而，我们的研究也有一些缺点：首先，本研究为横断面研究，并没有动态观察到患者眼底病变的变化；其次，本研究的样本量较少，只有175眼，结果可能存在偏倚；第三，本研究使用的是55°的FFA而不是超广域FFA，可能会丢失一些具有临床意义的 DR 病变。这些问题我们会在未来的研究中改进。
4　结论
UWF SS-OCTA联合UWF SLO能准确识别MA、IRH、NPAs、IRMAs、NVE、NVD及VH等DR病变，对DR分级诊断准确性高，成本效益好。适用于临床对DR的大规模筛查与管理，有望成为未来评估DR分级、随访的最佳检测方式。